諮詢顧問 Ewart Richardson

Eudralex 第 4 卷附則 1《無菌藥品的製造》(EudraLex – Volume 4 – Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, EU) 是一份重要文件，概述了製藥行業無菌藥品生產品質管理規範 (GMP) 的指導方針。該文件現已生效。

 

此外，這篇對附則 1 的評論將只是一個概述性的討論，而不是一個完全詳盡的說明，因為那將是一份篇幅明顯更長的文件，甚至可能是一本書的篇幅，所以這在很大程度上只是概述了我的想法、評論和觀點，告訴您如何幫助您的企業應對附則 1 給製藥行業帶來的一些挑戰，以及在我們前進的過程中可能會出現的一些重要疏漏和可以做出的改進。

 

請記住，就概念而言，附則 1 並不新鮮，因此您不應對其內容感到驚訝。附則 1 的修訂由來已久，曾於 1996 年、2003 年、2007 年、2017 年和 2020 年進行了部分修訂，並於 2022 年 8 月發布最終修訂版。現在，它包括了 ICH（國際協調理事國際醫藥法規協和會）、Q9（品質風險管理）和 Q10（藥品品質體系）、PIC/S 和 WHO 的要求。所有這些對於大多數製藥企業的品質專家來說都是耳熟能詳的。

 

因此，當我們深入研究 2023 年版附則 1 的當前形式時，有必要了解其意義以及對藥品生產的影響。對我來說，附則 1 最關鍵的一點是從僅僅「遵循指導方針」的策略轉變為使用品質風險管理（QRM）技術的「基於風險的方法」。這是一個重大變化，現已正式確定下來。為什麼這一點如此重要，為什麼它貫穿整個文件？從本質上講，這意味著從現在起，您必須了解您的製程、業務運作方式，並用事實和可靠的數據來證明您的理解。

這聽起來似乎很明顯，但我在這個行業工作了一輩子，在全球範圍內與許多企業合作過，我經常問：「你們為什麼要這樣生產產品？」得到的回答往往是因為指南裡有規定。因此，企業往往並不詳細了解自己是如何生產產品的，而只是不假思索地遵循指導意見。然而，對於附則 1，您必須遵循指南，但必須嚴謹地證明您對自己的做法和原因的理解。

 

那麼，如果您的生產技術由於特定產品的行為方式而偏離了指南的規定，會發生什麼情況呢？有了新指南，我相信在正式檢查和批准時就不會有問題了，因為有了這份最新指南，如果您擁有數據，使用合理的 QRM 方法完成了風險評估，進行了強有力的挑戰，並做足了「功課」，證明您所做的是有效的、正確的，並能保持產品品質和提高患者安全，我相信它一定會獲得批准或通過檢查。

 

這讓我想起了上世紀 80 年代末和 90 年代初我參與的早期製程圍堵技術。在此期間，技術被推向了極限，然而，我所安裝和開發的專案卻對當時的思維提出了挑戰，但在所有情況下，我們都有風險評估和數據來支援我們所開發和確效的技術，而且所有監管機構都批准了我所參與的每一個製程。現在，圍堵技術已被納入附則 1，也是指南所涉及的關鍵領域之一，我稍後將對此進行討論。

 

附則1中的一個重要部分是要求，儘管實際上它一直是一個要求，即您現在需要證明的污染控制策略。這也許是這份新指南中最具挑戰性的部分。這一部分（指南的 2.3節）強調了採取有力措施防止交叉污染和保持產品完整性的重要性。這一關鍵變化也遷移到了基於風險的方法策略上，正如我之前所說，這也是附則 1 在整個文件中所強調的。在這種情況下，生產商必須確定可能發生污染風險的關鍵區域，實施適當的控制措施以降低風險，並展示持續改進的品質策略以防止污染再次發生。

 

這不僅僅是在生產領域，而是貫穿整個生產週期，包括設施、公用設施、交付、人員和物流，如果您以前沒有這樣做過，這是一項艱鉅的任務。我認為，它建立在以下六大支柱之上：

1. 人員
2. 設施、設備、公用系統、設計、確認和控制
3. 製程設計、驗證和控制措施
4. 產品和容器密封件設計、驗證和控制措施
5. 無菌保證、性能指標和監測計畫
6. 持續品質監督和持續改進

事實上，這將影響你如何設計設施、規劃物流和徹底規劃流程。您還應該關注您正在加工的任何高活性藥品，儘管指南沒有明確指出這一點，但在我看來，這是一個重大疏漏。

 

一個好的污染和控制策略更具挑戰性，因為它不是做一次就能忘掉的事情。您需要在持續改進的基礎上完成這項工作。這意味著它將產生更多的 CAPA 和更多的偏差，目的是在提高品質的同時，更好地減少污染和生產錯誤。因此，在新的人工智慧系統和更好的、能分析所有捕獲的數據的分析軟體問世之前，無論是在技術上，還是在部署開展這項工作的多學科團隊方面，它都可能是資源密集型的。

 

這也將最終取消所有的紙本作業系統，如紙本批次記錄，因為越來越多的企業將無法通過人工方式審核收集到的大量數據並了解這些數據對企業的意義。無論如何，向基於風險的模型或 QRM 模型的轉變並圍繞產品開發準確數據，這是一件好事。儘管如此，如果您在這方面遇到困難或者是個新手，請尋求外部幫助和獲取專業知識。這將使您能夠繼續「照舊」運營，同時在需要時靈活運用這些支援服務。

 

隨著文件的深入, 人員控制和管理（第 7 節）也被強調為確保GMP法規性)的關鍵。附則 1 強調了對參與藥品生產過程的所有人員進行適當培訓和資格認證的必要性。它強調了持續培訓計畫的重要性，以增強員工的知識和技能，使其能夠準確地執行任務。包括個人衛生、誰可以進入某個區域、是否有合適的清洗和更衣區、如何處理衣物，甚至如何在無菌區內移動。

 

同樣，在某些情況下，這一點在過去也沒有得到應有的重視。在這一領域使用更新的技術將大有幫助，例如在必須解釋各種著裝規範的區域使用視訊、SOP、如何在無菌區移動等，甚至將視訊技術嵌入電子批次記錄, EBR(Electronic Batch Reco和設備顯示器上的 SWI（標準工作說明）中，甚至在生產區使用手勢控制而不是觸摸顯示器。

 

線上培訓的確可以發揮重要作用，但顯然必須以能力為基礎。我們還會考慮在加工/包裝設備和維護方面採用增強現實技術。即使使用虛擬現實技術，雖然這並不是新技術，但我們也應在早期培訓中使用，為操作員和技術人員做好準備。我預計，隨著人工智慧技術的發展，這一領域將更具顛覆性。這是附則 1 需要解決的問題，但毫無疑問，在未來的幾個月/幾年裡，必須對其進行探討和審查，因為所有企業都將非常迅速地部署這項技術。

 

專家和專業企業可以幫助您部署這些新技術和進行線上培訓等，因此請務必諮詢像我們這樣信譽良好、經驗豐富的企業或其他曾經做過這項工作的企業。

 

滅菌方法是附則 1（第 8 節，特別是第 8.34 節起）中涉及的另一個關鍵方面。附則 1 指導如何根據產品特性選擇合適的滅菌技術，同樣，還有一條共同的主線，即適當的風險評估。通過遵循這些指導方針，製造商可以確保產品不受微生物污染，保障患者安全。該文件還指導其他滅菌技術，如濕熱滅菌、乾熱滅菌、過濾除菌和輻射滅菌。這些方法對於確保醫藥產品在整個生命週期內的無菌性至關重要。

 

還要注意這些方面的確效和再確效影響，包括充填——無菌製程模擬（第 9.32 節起），一般應為六個月，這取決於您的製程或您已確效的內容。這意味著還需要考慮再確效，這將是 QRM 模型的一部分，因此必須做足功課。這也是使用 QRM 技術建立基於風險的模型的好處之一；如果您有證據表明遵循指南會損害您的產品，您可以對指南提出質疑。

 

正如附則 1 所強調的，環境監測（第 9 節）是 符合性不可或缺的一部分。它強調需要定期監測潔淨室、製程和受控環境，以便及時發現任何潛在的污染源。通過實施有效的環境監測計畫，生產商可以保持最佳的生產條件，以保證生產品質。

 

此外，附則1還開始慢慢允許企業決定允許的微粒水準。目前，這還處於範圍較窄、難度較小的階段。儘管如此，我認為到了一定程度，每家企業都必須證明所生產的每件產品的微粒控制和可行水準，並說明原因。

 

仔細想想，把每種產品「塞進」不同的範圍和類別中更有意義，但實際上，這並沒有多大意義，因為每種產品都是不同的，但直到現在，提供這種簡單化的指導仍被認為是最好的方法。不過，在轉向基於風險的模型後，也許將來會使用人工智慧和機器學習來進行大量的數據分析，我們也許可以為每種產品設定具體的限制，而不僅僅是將它們歸入一個特定的範圍。

 

附則 1 包括一個關於清潔和去污的章節，其中涉及以下主題：

– 清潔和去污的一般原則

– 清潔和去污的方法

– 清潔和去污方法的驗證

– 清潔和去污的監測

它為這些主題提供了簡明扼要的指導。不過，附則還有幾個方面可以改進。

 

一個令人擔憂的問題是，缺乏在清潔和去污過程中使用 QRM 的具體指導，這是我在與一個客戶探討這一問題時感悟而得。雖然附則 1 在多處提到了風險管理的重要性，但並沒有提供在這種情況下實施風險管理的詳細指導。另一個令人擔憂的問題是，缺乏關於在清潔和去污中使用新技術的具體指導。它在一些地方提到了新技術，但沒有提供有關驗證和實施這些技術的詳細指導。同樣，這也是我之前在本文中提到過的內容。我認為，根據我的經驗，附則1可改進，也許可以就清潔和去污的一些更複雜的方面提供更具體的指導，如清除固頑殘留物、嵌入表面的殘留物和複雜設備的清潔。

 

附則1中的「隔離技術」章節已大幅擴展，反映出隔離或圍堵技術在無菌產品生產中日益重要，其中還應包括高活性藥物和其他危害產品。儘管如此，附則1中的總體圍堵部分寫得很好，也很全面。它們為屏障/圍堵系統的設計、運行和驗證提供了明確的指導。不過，該指南仍有一些有待改進的方面。需要改進的一個方面是關於選擇圍堵技術的指導。附則1很好地概述了現有的圍堵系統，但沒有提供針對特定應用選擇正確系統的具體指導。這對於那些初次接觸這種技術及其應用的人來說可能具有挑戰性。另一個需要改進的方面是關於圍堵系統驗證的指導。附則1很好地概述了圍堵驗證的一般原則，但沒有就應進行的測試類型或應採用的驗收標準提供具體指導。這可能導致圍堵系統的驗證方式存在差異，從而影響圍堵作為無菌屏障或高活性圍堵系統或兩者的有效性。

 

但是，任何一家多年來一直在供應和確認圍堵系統的企業都能就什麼是可接受的提供合理的建議。例如，附則1 沒有指導如何將圍堵與其他風險緩解措施結合起來使用。例如，附則 1 沒有討論職業暴露監測在圍堵計畫中的作用，而這同樣至關重要。這是一個重大遺漏，因為職業暴露監測是評估圍堵效果和及早發現任何潛在問題的重要工具，即使在無菌製程中也是如此。

 

好的一點是，指南現在規定，可以在 C/D 級環境中安裝 A 級隔離器，並進行適當的風險評估，從而大大降低運營成本。遺憾的是，RABS 的情況並非如此，在RABS中，只能向下操作一個級別。指南規定，A 級 RABS 只能在 B 級環境中運行，我建議那些使用 ORABS 的用戶可以考慮將 RABS 內外的整個區域都保持為 A 級，因為在我看來，這些系統更容易受到污染風險的影響。

 

總體而言，附則 1 中的「屏障技術」部分是無菌藥品生產企業的寶貴資源。不過，儘管有之前提出的意見，但指南在選擇和驗證圍堵系統，並將圍堵與其他風險緩解措施（如職業暴露監測）結合使用方面仍有改進的餘地。為圍堵系統的驗證提供了更具體的指導，包括應進行的測試類型和應適用的驗收標準。不過，也提到了氣流、第一手空氣原則、煙霧測試和保存可視記錄。

 

附則 1 的「屏障技術」部分在指導無菌藥品生產過程中使用屏障技術方面邁出了很好的一步。現在，它正式確定了該技術的使用，並將其納入無菌生產中，而這項工作早在多年前就應正式開展。

 

總之，Eudralex 第 4 卷附則 1 是一份全面的指南，涵蓋了對製藥行業保持 GMP法規符合性至關重要的各個方面。從圍堵策略到滅菌方法和人員資質，該文件為確保產品品質和患者安全的最佳實踐提供了寶貴的見解。通過遵守附則 1 中概述的指導原則，製造商可以改進其生產流程，並為全面提高藥品生產標準做出貢獻。

 

附則 1 将在製藥行業中發揮關鍵作用，為有關無菌藥品生產的良好生產規範 (GMP) 提供指導。它將幫助製造商開發屏障技術並將其納入生產流程，在持續改進的環境中制定穩健的污染控制策略，對人員提出最高要求，開發基於風險的 QRM 方法，擁有經過質疑和確效的滅菌方法、穩健的環境監測以及培訓和資格認證。該文件是製藥製造商努力堅持最高品質和安全標準的寶貴資源。