歐盟 GMP 附則1對液體滅菌過濾系統的要求

奧星法規符合性諮詢

前言

歐盟 GMP 附則1《無菌藥品的製造》對液體滅菌過濾系統的重點整理如下：

01 過濾系統的選擇與設計

• 進行滅菌的除菌級過濾器標稱孔徑最大為 0.22μm
• 依據待過濾料液之特性決定濾膜材質（如親水性與疏水性），並應執行可萃取物及 / 或可溶出物研究
• 依據製程需求選擇過濾面積、壓差、耐受溫度等參數
• 依據料液微生物負荷菌降低之需求，必要時增設預過濾器
• 在串聯過濾系統中，為避免滅菌過濾器失效，可於最終滅菌過濾器前增設冗餘滅菌過濾器，並確保兩個過濾器之間維持無菌，且濾前液微生物含量≤10 CFU/100 mL,最終滅菌過濾器應盡可能接近充填點
• 必要時應包含清潔程序
• 系統 SIP 設計應易於冷凝水排放、易於冷空氣排放
• 取樣系統應經設計，避免引入污染
• 應執行過濾前後 0.22 μm 最終除菌級過濾器之線上完整性測試

02 滅菌過濾系統的確認與確效

• 液體滅菌過濾應依據相關藥典要求執行確效。確效可依產品不同規格或變數進行分組，但應在最差條件下執行。
• 性能確認

一般由過濾器製造商完成。主要確認項目包括：非特殊製程條件下之微生物截留測試、完整性測試、生物安全測試（毒性測試與細菌內毒素測試）、流速測試、水壓測試、多次滅菌測試、可萃取物測試、微粒釋放測試與纖維脫落測試等。

• 過濾製程確效

針對藥品與實際製程條件（操作參數與限值），由過濾器使用單位或委託檢驗機構完成。過濾製程條件包括：

• 液體預過濾滯留時間及其對負荷菌之影響
• 必要時使用液體前處理過濾器
• 最長過濾時間 / 過濾器與液體之總接觸時間
• 最大操作壓力
• 流速
• 最大過濾體積
• 溫度
• 過濾既定體積藥液所需時間，以及過濾器兩端之壓差

驗證與確效之建議（引自 PDA TR26）

L = 批次放行標準

Q = 確認

V = 製程特性之驗證

V* = 可以濾膜或過濾器執行驗證

E = 評估是否需要執行測試

需注意：若生產過程中過濾器完整性測試未採用供應商提供之標準溶劑完整性參數（如水或 70%/30% 異丙醇），則尚需執行以產品潤濕之過濾器完整性參數研究。

03 完整性測試

• 應於使用前通過完整性測試（使用前滅菌後完整性測試或 PUPSIT）確認滅菌過濾器組件之完整性，以檢查因使用前過濾器準備作業造成之破損與完整性喪失。針對執行液體除菌之滅菌級過濾器，於使用後、將濾器自濾殼取出前，應執行非破壞性完整性測試。
• PUPSIT（pre-use post sterilisation integrity test）使用前滅菌後完整性測試依據 PDA 調查顯示，使用後過濾器完整性無法有效偵測過濾器缺陷。當過濾器嚴重堵塞時，可能發生遮蔽缺陷之情況。對歐盟 GMP 附則1而言，執行 PUPSIT 並非新要求。若 PUPSIT 不可行，則應依據歐盟提供之重點執行風險評估與適當控制措施（詳見歐盟 GMP 附則1 8.87）。
• 完整性測試方法之選擇前進流或泡點測試均可適用於完整性測試。對於大面積過濾器，不影響前進流測試結果判讀，因此建議採用前進流測試；對於小面積（＜150 cm²）過濾器，因前進流極小、測量誤差可能較大，建議採用與孔徑直接關聯之泡點測試。

04 日常管理

• 批次記錄應包含關鍵製程參數結果，包括但不限於：過濾既定體積藥液所需最短時間、過濾器兩端之壓差。
• 負荷菌樣品應於最終滅菌過濾前即時取樣。若使用冗餘過濾裝置，應於主過濾器之前取樣。
• 若主過濾器使用後完整性測試失敗，應對二級（冗餘）過濾器執行使用後完整性測試，同時執行調查與風險評估，以釐清主過濾器測試失敗之原因。
• 液體滅菌級過濾器應於單一批次加工後丟棄；同一過濾器不得連續使用超過一個工作日，除非該使用方式已完成確效。

參考文獻

1. EC EudraLex – Volume 4 GMP guidelines Annex 1 Manufacture of Sterile Products, 2022
2. PDA – Points to Consider for Implementation of Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
3. PDA TR No.26 – Sterilizing Filtration of Liquids, 2008