細胞治療產品的污染控制策略
奧星合規性諮詢
前言
歐盟 GMP 附則 1《無菌藥品的製造》提出了污染控制策略（CCS）的要求，細胞治療產品的生產亦適用於這些品質風險管理的原則。細胞治療產品無病毒去除 / 去活化步驟，最終產品不可滅菌，其生產需端對端的全流程無菌控制；製造過程涉及大量人工操作，因此微生物及其副產物的污染風險極高。污染控制是相互關聯的要素組合，包含藥品品質體系與 GMP 措施的諸多要素。
圖 1 – 污染控制策略的要素 1
- 基本要素：包括科學知識、品質風險管理與人員意識 / 品質文化
- 污染的控制：運用基本要素進行設計，如人員訓練、製程驗證等
- 驗證達成適當的控制：如人員資格確認、製程驗證、分析方法驗證、設施、設備與公用系統驗證
- 監測控制：實現持續控制，如人員監測、中間品監控、材料測試、環境監測、公用系統監測、蟲害控制等
- 品質體系：如調查、變更控制、矯正與預防措施，以及回饋，提供持續改善
- 治理：評估每個 CCS 要素的輸出，確保整體污染控制策略完整且有效
風險評估
細胞治療產品生產中的污染主要與細菌、普利昂、黴漿菌、真菌等有關，同時需考量來自所有溶液與產品接觸表面的外來微粒。其分析應從關鍵起始物料（如質體、細胞庫、捐贈者材料）的處理與製造、製程操作展開。與污染控制最相關的製程參數包括：
- 時間（生產工序的持續時間）
- 處理的次數
- 無菌技術
- 製程介入的類型（例如，取樣、連接、轉移）
- 執行操作的環境（例如，圍堵製程、開放式製程）
製程的科學知識與防止污染的技術知識是制訂 CCS 的基礎。確定污染物進入製程的潛在路徑，對於細胞治療產品，需考量診所 / 醫院的控制；微生物與病毒如何增殖，包括原料、溶液、製程設備與製程流。
透過評估 pH 值、溫度、營養物質、水活性與暴露時間等屬性，及 / 或對製程基質進行分析研究，確定每個製程步驟的微生物生長潛力。
風險控制
- 製程
- 經設計防止污染侵入
- 捐贈者細胞的篩選
- 製程確效、無菌製程模擬
- 取樣計畫
- 中間過程檢測
- 微生物超出趨勢的控制
- 製程時限控制
- 設施、設備
- 設施、設備設計
- 物理隔離：隔離病毒、病毒載體的生產區域，隔離已確定的高風險藥品生產活動區域或圍堵系統邊界
- 圍堵控制，如圍堵製程、一次性組件 / 技術、隔離器或其他圍堵系統
- 氣鎖與通道、房間壓差
- 人流、產品流、物料流、廢物流
- 無塵室等級與控制
- 清潔與消毒選擇、驗證與日常控制，如消毒劑與殺孢子劑的使用、輪換
- 設施設備驗證：相同設備可經評估後採用分組法、矩陣法
- 維護保養
- 環境監測：計畫、警戒水準與行動限、趨勢分析、微生物鑑定
- 設備、設施、公用系統警報
- 設施設備如何復原及核准
- 物料
- 識別關鍵物料、建立品質標準
- 避免動物來源材料或篩選 TSE（傳染性海綿狀腦病）、BSE（牛海綿狀腦病）與其他不定因子
- 物料使用前應經認證為無細菌、真菌與支原體
- 供應商管理
- 合格耗材與一次性用品
- 部件的去污、滅菌
- 取樣
- 捐贈者材料確認
- 防護服管理
- 可萃取物與浸出物控制
- 原材料可追溯性，雙向追溯系統
- 原材料變異性與品質趨勢
- 原材料進廠檢驗
- 微生物污染檢驗（黴漿體、內毒素、細菌、真菌等）、快速微生物檢測
- 產品儲存、運輸與供應鏈
- 程序控制
- 品質保證
- 員工健康檢查
- 人員監測
- 快速批次放行
- 門禁管理
- 蟲害控制
- 產品分發
- 捐贈者細胞的收集與控制
- 醫療機構管理
風險回顧與治理
CCS 治理架構用於監督污染控制的有效性並進行改善控制，明確管理人員與機構，定期進行 CCS 評估、主動的回饋機制與呈報流程。
- 定期審核 CCS 的有效性，例如每年審查一次，以確保流程一致性、符合最新產業標準，並確定採用新的、更有效技術的潛在需求。
- 制訂包含關鍵績效指標（KPI）在內的污染控制策略量度，對其發出的信號進行回饋。
- 預測性量度：與品質文化相關的 KPI、CAPA 有效性與按時實施率等
- 反應性量度：環境監測的偏差、原液內毒素或熱原不合格、無菌檢測失敗、製程能力與設備性能等
小結
污染控制策略並非一份文件，而是一套有計畫的控制措施，是多份文件的鏈結，需依據系統內外部的回饋進行更新。
主要參考文獻
- PDA Technical Report No. 90 Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing
- ISPE Guide: Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) Autologous Cell Therapy
