歐盟 GMP 附則1對無菌充填線的確效要求
奧星法規符合性諮詢
本文主要介紹附則1對有關無菌充填線中凍乾系統、封蓋系統與目視檢查的確效要求。
- 歐盟 GMP 附則1對凍乾系統的要求
| 條款 | 驗證項目 |
8.61當滅菌過程包括空氣移除(air purging)時（例如高壓滅菌器中的多孔裝載、凍乾艙），應充分保證在 滅菌前及滅菌過程中去除空氣。 當滅菌過程包括空氣移除時（例如高壓滅菌器中的多孔裝載、凍乾艙），應充分保證在滅菌前及滅菌過程中去除空氣。對於高壓滅菌器，這應該包括空氣移除測試週期（通常每天進行）或使用空氣檢測系統。待滅菌的裝載設計應支持有效的空氣去除，及易於排水以防止冷凝水的積聚。 8.63 當原位蒸汽處理系統用於滅菌時（例如用於固定管道、容器及凍乾機艙體），系統應經過適當設計及確效，確保系統的所有部分都經過所需的處理。在例行使用過程中，應在適當位置監測系統的溫度、壓力及時間，以確保所有區域都得到有效且可重複的滅菌。在初始及定期確效期間，這些位置應被證明具代表性，且與升溫最慢的位置相關。經原位蒸汽滅菌的系統，應該保持完整性，並且當操作需要時，在使用前保持正壓，或配備滅菌級空氣過濾器。 8.122凍乾機及相關設備（例如托盤、小瓶的支撐環）的滅菌應經確效，並在 APS 時對滅菌週期與使用之間的保持時間做適當的挑戰（參見第 9.33 點）。 | 凍乾系統的滅菌確效（含氣體滅菌過濾系統）、凍乾滅菌過濾系統完整性、凍乾系統滅菌後到使用前的保存時限驗證 |
8.124在滅菌後及凍乾過程中應保持凍乾機的完整性。 8.124 艙室的真空/洩漏完整性測試的頻率應予文件化，應規定容許滲入凍乾機的最大空氣量，並在每個滅菌週期開始時檢查。 | 凍乾系統滅菌後、使用中的完整性測試 |
| 8.125應定期檢查凍乾托盤確保無變形或損壞。 | 凍乾托盤外觀檢查（如適用） |
8.126應規定凍乾機內的裝載型式並予文件化 將部分封閉的容器轉送到凍乾機時，應始終在 A 級條件下進行，並以儘量減少作業人員直接介入的方式進行處理。應使用輸送帶系統或移動式轉送系統（例如潔淨空氣轉運車、移動式單向氣流工作站）等技術，以確保用於部分封閉容器的轉送系統能維持其潔淨度。或者，經確效的情況下，在 A 級區密封且在 B 級區不會重新打開的托盤，可用於保護部分封塞的小瓶（例如適當封閉的盒子）。 | 凍乾機裝載模式確認（凍乾製程、APS 都應考慮） |
| 8.126 應始終在 A 級條件下將半封閉容器轉移到凍乾機中，轉移方式應旨在最大程度減少操作員的直接介入。應使用諸如傳送帶系統或可攜式轉移系統（例如，潔淨空氣傳輸車、移動式單向氣流工作站）等技術，以確保保持用於轉移部分密閉容器的系統的潔淨度。或者，在經過驗證的情況下，在 A 級密封且在 B 級區時不再重新打開的托盤，可用於保護部分封塞的小瓶（例如適當密封的盒子）。轉移裝置和裝載區的通風不應對氣流型態造成不良影響。 | 裝載和卸載氣流型態研究（無菌介入） |
- 歐盟 GMP 附則1對封蓋系統的要求
| 條款 | 驗證項目 |
8.27 無菌充填產品的小瓶封蓋，可使用滅菌瓶蓋進行無菌操作，或在無菌操作區外進行潔淨操作。採用後者時，小瓶離開無菌操作區之前應受到 A 級條件的保護；之後，封塞的小瓶應以 A 級空氣保護，直到完成鋁蓋捲縮為止。供應 A 級空氣的背景環境至少應符合 D 級區要求。當封蓋是人工作業，則應在適當設計的隔離裝置中的 A 級條件下，或在具有 B 級背景的 A 級區進行。 8.29 當封蓋作業站需要人員介入時，應採用適當的技術性及（程序 ICH Q7）上的措施防止直接接觸小瓶，使污染降到最低。RABS 及隔離裝置可能有助於確保所需條件。 | 氣流型態研究 |
| 8.28 當無菌充填產品的封蓋是採提供 A 級空氣保護的潔淨操作時，小瓶之膠塞有漏塞或置放離位者，應在封蓋前移除。另，應具備經適當驗證的自動方法檢測膠塞高度。 | 封蓋前剔除功能 |
| 8.26 如果用於小瓶捲縮封蓋的設備會產生大量微粒，則應採取防止微粒污染的措施，例如將設備放置在配備適當抽氣的實體隔離工作站。 | 負壓抽風捕塵功能 |
8.21 最終容器應採用經過適當確效的方法密封。 8.23使用熔封以外之方式密封的產品，應取樣並以確效的方法檢查其完整性。 | 封蓋後密封完整性（封蓋參數）、密封完整性檢測方法的確效 |
- 歐盟 GMP 附則1對目視檢查的要求
| 條款 | 驗證項目 |
| 8.30所有已充填的注射用產品容器都應個別檢查外來污染或其他缺陷。缺陷分類及嚴重程度應在驗證期間根據風險與歷史知識決定。需要考慮的因素包括但不限於缺陷對患者及給藥途徑的潛在影響。應該對不同的缺陷類型進行分類並分析批次的表現。當批次缺陷數量異於日常生產時（依據例行及趨勢數據），應進行調查。應建立並維護缺陷資料庫（defect library），該資料庫收集所有已知的缺陷分類。缺陷資料庫應使用於生產和品保人員的教育訓練。初始檢查合格的容器於後續抽樣及檢查，不應發現嚴重缺陷。後續發現任何嚴重缺陷都應啟動調查，因其顯示初始檢查過程可能失敗。 | 缺陷分類和關鍵程度 |
| 8.31 當以人工進行檢查時，應在適當且經管制的照明與背景條件下進行。檢查速率應適當管制和驗證。執行檢查的作業人員應至少每年接受一次目視檢查驗證（如果平時有戴眼鏡者於驗證時應佩戴矯正鏡片）。驗證作業應使用取自製造廠缺陷資料庫套組的適當樣品，並考慮最差狀況（例如檢查時間、產品經由輸送帶系統傳送給作業人員的產線速度、容器尺寸或疲勞度），並應考量包括視力檢查。應儘量減少作業人員的分心，並應在檢查時經常進行適當時間的休息。 | 目檢人員資格驗證（人員視力、線速度、規格、不同背景、休息頻率） |
| 8.32 當使用自動方法檢查時，其程序應確效，證明可以檢出可能影響產品品質或安全性的已知缺陷，且其檢出能力應等同或優於人工檢查方法。設備的性能應在啟動前和整個批次中定期使用具有代表性的缺陷品進行挑戰。 | 自動燈檢機性能 |
| 8.33 應記錄檢查的結果，並對缺陷類型和數量進行趨勢分析。也應依據統計學原理對各種缺陷類型的不合格比例進行趨勢分析。當觀察到不良趨勢時，應評估對市場產品的影響以作為調查的一部分。 | 各種缺陷類型的剔除水平 |
- 歐盟 GMP 附則1對密封完整性的要求
| 條款 | 驗證項目 |
8.21 最終容器應透過經適當確效的方法密封。 8.23 使用非熔融系統的產品應進行取樣並使用經確效的方法檢查其完整性。 | 容器密封完整性確效 |
| 8.24真空下密封的容器，應在認可/放行前之一段界定的適當時間後及架儲期間，測試其真空度的維持。 | 容器真空維持測試（放行前、穩定性期間） |
8.25 容器密封完整性確效應考慮任何可能對容器完整性產生負面影響的運輸或出貨要求（例如減壓或極端溫度）。 容器密封完整性的確效，應考慮可能對容器 8.25 The container closure integrity validation should take 第 37 頁，共 87頁完整性產生負面影響的任何運輸或裝運需求（例如，減壓或極端溫度）。 | 容器密封完整性驗證（運輸影響性） |
參考文獻
- EC EudraLex – Volume 4 GMP Guidelines Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2022
